原來明朝因與西班牙殖民政府共同圍剿林鳳、林道乾等海盜，關係較為融洽。
後因西班牙強役華人二百五十入侵香料群島的明朝屬國摩鹿加，操舟稍怠輒鞭撻至死，遭潘和五等人反抗，殺死西班牙呂宋總督達斯麻雷那斯等人。
後西班牙驅逐所有華商、華人，惟利之所趨，華人在城外仍慢慢聚集
當時大量白銀從呂宋及日本進入大明，造成明末通貨貶值危機。
歷經三大徵的萬曆皇帝，萬曆三十年七月聽從礦稅使者閻應龍、張嶷所言，派遣張嶷、海澄縣丞王時和、百戶幹一成前往呂宋機易山勘礦。
因呂宋原為明朝朝貢國，但朝廷根本弄不清楚以一張牛皮圈地誆騙呂宋原住民，進而入侵呂宋的西班牙人。
和之前的呂宋國王有何不同，該次談判後西班牙殖民政府懷疑在呂宋華人可能是內應，大明可能會襲取其國，潛謀殺之。
隔年西班牙誆騙華人將攻打旁國，高價收購鐵器，華人貪利盡鬻之，於是家無寸鐵。
西班牙總督乃下令錄華人姓名，分三百人為一院，入即屠殺，華人無兵仗抵抗，死無算，奔大侖山。
飢困于山中後開始攻城，遭遇西班牙埋伏，前後死者二萬五千人。
之後，在誆騙大明朝廷說華人將謀亂，不得已，才殺害華人。
三十二年十二月萬曆帝下旨：呂宋酋擅殺商民，撫按官議罪以聞。
巡撫徐學聚等乃移檄呂宋，數以擅殺罪，令送死者妻子歸，竟不能討也。
其後，華人復稍稍往，而蠻人利中國互市，亦不拒，久之覆成聚。
1609年，因為華商抗議稅收過重，又有2萬多華人被謀殺。距離六年前的大屠殺，在菲律賓呂宋島就有5萬華商被西班牙人屠殺。
本來，西班牙人以為當時代表中國的明朝政府會報復，為此他們派人去澳門探聽情況。
但萬曆皇帝卻認為：在呂宋久居的商賈，不屬於我們的百姓。海外紛爭，到底是誰的責任還沒有查清，更重要的是四民中商賈最賤，怎麼能夠為了賤民而發動戰爭呢。
1639年（明崇禎十二年），西班牙人強迫華人繳納高價的身份證稅和租稅，遭到了反抗，西班牙人又再次集體屠殺華人。
此時的明朝政府很忙，崇禎帝正在下禁菸令，明令“嗜煙者死”；陝西、河南、山東等地發生蝗害、旱災、大饑荒、人吃人。
李自成率50騎闖河南，饑民起義，聚眾達50萬；岳陽樓毀於戰火；張獻忠在湖北谷城起義反明。明廷無暇顧及海外事務。
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